Najważniejsze
- •Badanie GWAS na grupie blisko 28 tys. pacjentów zidentyfikowało wariant genu GLP1R (rs10305420) powiązany z większym ubytkiem masy ciała.
- •Homozygotyczni nosiciele wariantu rs10305420 osiągali spadek wagi większy zaledwie o 1,28% (ok. 1,3 kg przy masie ciała 100 kg).
- •Wykryto także warianty genetyczne w obszarach genów GLP1R oraz GIPR powiązane z częstszym występowaniem nudności i wymiotów.
- •Choć zależność jest istotna statystycznie, jej efekt kliniczny jest zbyt mały, by uzasadniać wykonywanie rutynowych testów genetycznych przed włączeniem leczenia.
Naukowcy przeanalizowali dane genomowe niemal 28 tys. pacjentów przyjmujących leki z grupy GLP-1 i GIP. Zidentyfikowali warianty genetyczne powiązane z wielkością ubytku masy ciała oraz ryzykiem wystąpienia nudności.
Naukowcy przeanalizowali dane genomowe 27 885 pacjentów stosujących leki na otyłość – semaglutyd i tirzepatyd. Zidentyfikowali warianty genetyczne genów receptorów GLP-1 i GIP powiązane ze statystycznie istotną zmianą ubytku masy ciała oraz z ryzykiem wystąpienia nudności i wymiotów.
W ramach badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS), zatytułowanego Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects, specjaliści przeanalizowali 950 tys. wariantów genetycznych u osób dorosłych. Na podstawie uzyskanych danych zidentyfikowali wariant genu receptora GLP-1, oznaczony jako SNP rs10305420, który koreluje z większą redukcją masy ciała. Heterozygoci, czyli osoby z jedną kopią tego wariantu, osiągali ubytek masy ciała większy o 0,64%. Z kolei u homozygot, nosicieli dwóch kopii wariantu, spadek wagi był większy o 1,28% w porównaniu z grupą odniesienia. Poziom istotności statystycznej dla tej zależności wyniósł p = 2,9 × 10⁻¹⁰.
Badacze wykryli również dwa warianty genetyczne położone w bezpośrednim sąsiedztwie genu receptora GLP-1, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ogólnych działań niepożądanych podczas kuracji. Wskazali także pojedynczy wariant w obszarze genu receptora GIP, którego obecność korelowała z częstszym zgłaszaniem wymiotów przez pacjentów. Wszystkie dane dotyczące ubytku masy ciała oraz objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego pozyskano od uczestników za pomocą kwestionariuszy samoopisowych.
Znaczenie kliniczne i perspektywy
Leki z grupy agonistów GLP-1 oraz GIP wykazują wysoką skuteczność, pozwalając na średni spadek masy ciała pacjentów w przedziale 15–22%. W medycynie metabolicznej za próg realnej istotności klinicznej przyjmuje się ubytek wagi wynoszący minimum 5%. Oznacza to, że wykazana w badaniu różnica odpowiada zaledwie 0,6–1,3 kg u osoby z wagą wyjściową 100 kg. Osiągnięty rezultat ma charakter wyłącznie istotny statystycznie i nie wpływa na rokowanie terapeutyczne pacjenta. Z tego względu obowiązujące standardy medyczne nie zalecają obecnie wykonywania testów genetycznych przed włączeniem leczenia semaglutydem lub tirzepatydem.
Praktyczne zastosowanie uzyskanych wyników w codziennej pracy lekarza pozostaje na tym etapie ograniczone. Zidentyfikowany efekt genetyczny jest zbyt mały, aby samodzielnie decydował o doborze preparatu. W dłuższej perspektywie zebrane dane genetyczne mogą jednak posłużyć naukowcom do opracowania złożonych modeli poligenicznych, wspierających personalizację leczenia otyłości w przyszłości.
Kluczowe liczby badania GWAS nad agonistami receptorów GLP-1 i GIP
Wpływ obecności wariantu SNP rs10305420 (gen GLP1R) na ubytek masy ciała
| Profil genetyczny | Liczba kopii wariantu rs10305420 | Dodatkowy spadek masy ciała | Szacunkowy dodatkowy ubytek wagi (dla wagi wyjściowej 100 kg) |
|---|---|---|---|
| Grupa odniesienia (brak wariantu) | 0 | 0% | 0,0 kg |
| Heterozygota | 1 | +0,64% | +0,64 kg |
| Homozygota | 2 | +1,28% | +1,28 kg |
Najczęstsze pytania
Czy warto wykonać test genetyczny przed rozpoczęciem terapii semaglutydem lub tirzepatydem?▼
Jakie czynniki genetyczne wpływają na ryzyko skutków ubocznych, takich jak nudności czy wymioty?▼
Co oznacza różnica między istotnością statystyczną a istotnością kliniczną w tym badaniu?▼
Jakie znaczenie dla przyszłości medycyny mają wyniki tego badania?▼
Słownik pojęć
- GWAS
- Badanie asocjacyjne całego genomu (Genome-Wide Association Study) polegające na skanowaniu wariantów genetycznych w całym genomie wielu osób w celu znalezienia powiązań z konkretną cechą lub chorobą.
- Semaglutyd
- Analog ludzkiego glucagon-like peptide-1 stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2 oraz otyłości, zmniejszający łaknienie i opóźniający opróżnianie żołądka.
- Tirzepatyd
- Podwójny agonista receptorów GLP-1 oraz GIP, stosowany w farmakoterapii otyłości i cukrzycy typu 2, wykazujący bardzo wysoką skuteczność redukcji masy ciała.
- SNP (Single Nucleotide Polymorphism)
- Pojedyncza zmiana w sekvencji DNA (Polimorfizm pojedynczego nukleotydu) występująca u części populacji.
- Heterozygota
- Osobnik posiadający dwie różne wersje (allele) danego genu na chromosomach homologicznych.
- Homozygota
- Osobnik posiadający dwie identyczne wersje (allele) danego genu na obu chromosomach.
- GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide)
- Jelitowy hormon inkretynowy stymulujący wydzielanie insuliny i odgrywający rolę w regulacji bilansu energetycznego organizmu.
