Defekt autofagii w myopatii MFM6 – nowy model myszy z Bonn

Badacze z Universitätsklinikum Bonn i Uniwersytetu w Bonn ogłosili, że zidentyfikowali główną przyczynę myofibrillärer Myopathie Typ 6 (MFM6), rzadkiej genetycznej choroby mięśni prowadzącej do ciężkiej niesprawności i skrócenia życia. Wykorzystując nowy, humanizowany model myszy, naukowcy wykazali, że pierwotnym mechanizmem choroby jest defekt komórkowego recyklingu białek, czyli autofagii, wywołany mutacją w genie BAG3. Zespół z Bonn opracował model, w którym punktowa mutacja BAG3_P209L uniemożliwia prawidłową pracę białka BAG3 jako współbiałka chaperonowego w kompleksie CASA (chaperon-assoziierte selektive Autophagie). W konsekwencji w mięśniach szkieletowych myszy gromadzą się uszkodzone białka, dochodzi do rozpadu sarkomerów, czyli podstawowych jednostek kurczliwych włókna mięśniowego, oraz do wyraźnych oznak uszkodzenia mięśnia. Badacze zaobserwowali także zapalenie, zaburzenia syntezy białek oraz defekty mitochondriów. Przekłada się to na około 90‑procentowy spadek siły skurczu mięśni. „Te myszy wykazują wyraźne objawy osłabienia mięśni, dzięki czemu stanowią idealny model do badania mechanizmów MFM6 w mięśniu szkieletowym” – podkreśla korespondujący autor pracy, PD dr Michael Hesse z Instytutu Fizjologii I UKB i Uniwersytetu w Bonn, cytowany w komunikacie uczelni. Pierwsza autorka, Kerstin Filippi, dodaje, że badania potwierdziły pierwotną rolę agregatów BAG3 i utraty funkcji tego białka w blokowaniu autofagii oraz przyspieszaniu degeneracji mięśni. Zespół stwierdził także zahamowanie mitofagii, czyli selektywnego usuwania uszkodzonych mitochondriów. Naukowcy sprawdzili następnie, czy przywrócenie procesu autofagii może poprawić funkcję mięśni. Podanie rapamycyny, leku immunosupresyjnego znanego z aktywacji szlaku autofagii, wyraźnie poprawiło sprawność ruchową myszy z mutacją BAG3_P209L. Dodatkowo, w eksperymentach z zastosowaniem terapii genowej, które miały na celu zmniejszenie ilości zmutowanego białka BAG3 w mięśniu szkieletowym, również odnotowano poprawę funkcji mięśniowej. „Ten sukces pokazuje, że mamy użyteczny model do testowania nowych podejść terapeutycznych, w tym terapii genowej, w leczeniu tej wyniszczającej choroby” – ocenia prof. Bernd Fleischmann, kierujący jedną z grup badawczych. MFM6 jest rzadką miopatią wywołaną zaburzeniami kontroli jakości białek mięśniowych. Chorzy cierpią na szybko postępującą słabość mięśni, uszkodzenia nerwów obwodowych, a niekiedy także kardiomiopatię. Średnia długość życia wynosi około 20 lat, a najczęstszą przyczyną zgonu jest niewydolność oddechowa wynikająca z osłabienia mięśni szkieletowych. Dotychczas możliwości leczenia były ograniczone do postępowania objawowego i wspomagającego. Autorzy pracy opublikowanej w czasopiśmie „Nature Communications” podkreślają, że wyniki dotyczą na razie modelu zwierzęcego i wymagają dalszych badań przed ewentualnym przełożeniem na ludzi. Zespół z Bonn zapowiada wykorzystanie nowego modelu myszy do systematycznego testowania kolejnych strategii terapeutycznych, w tym modyfikacji genetycznych i leków modulujących autofagię. W dłuższej perspektywie może to przynieść pierwsze ukierunkowane terapie dla pacjentów z MFM6.