Przegląd Prasy
|
Oferty Pracy
|
Video
|
Konferencje
|
Społeczność
|
Posty z X
|
Mapa Staży
|
Nauka
|
Szukam pracy

Defekt autofagii w myopatii MFM6 – nowy model myszy z Bonn

1 godz. temu
2 min

Zespół z Universitätsklinikum Bonn zidentyfikował główną przyczynę rzadkiej miopatii MFM6, tworząc model myszy i wskazując defekt autofagii jako cel potencjalnych terapii.

Źródło zdjęcia: unsplash.com - by Faustina Okeke
Źródło zdjęcia: unsplash.com - by Faustina Okeke
Badacze z Universitätsklinikum Bonn i Uniwersytetu w Bonn ogłosili, że zidentyfikowali główną przyczynę myofibrillärer Myopathie Typ 6 (MFM6), rzadkiej genetycznej choroby mięśni prowadzącej do ciężkiej niesprawności i skrócenia życia. Wykorzystując nowy, humanizowany model myszy, naukowcy wykazali, że pierwotnym mechanizmem choroby jest defekt komórkowego recyklingu białek, czyli autofagii, wywołany mutacją w genie BAG3. Zespół z Bonn opracował model, w którym punktowa mutacja BAG3_P209L uniemożliwia prawidłową pracę białka BAG3 jako współbiałka chaperonowego w kompleksie CASA (chaperon-assoziierte selektive Autophagie). W konsekwencji w mięśniach szkieletowych myszy gromadzą się uszkodzone białka, dochodzi do rozpadu sarkomerów, czyli podstawowych jednostek kurczliwych włókna mięśniowego, oraz do wyraźnych oznak uszkodzenia mięśnia. Badacze zaobserwowali także zapalenie, zaburzenia syntezy białek oraz defekty mitochondriów. Przekłada się to na około 90‑procentowy spadek siły skurczu mięśni. „Te myszy wykazują wyraźne objawy osłabienia mięśni, dzięki czemu stanowią idealny model do badania mechanizmów MFM6 w mięśniu szkieletowym” – podkreśla korespondujący autor pracy, PD dr Michael Hesse z Instytutu Fizjologii I UKB i Uniwersytetu w Bonn, cytowany w komunikacie uczelni. Pierwsza autorka, Kerstin Filippi, dodaje, że badania potwierdziły pierwotną rolę agregatów BAG3 i utraty funkcji tego białka w blokowaniu autofagii oraz przyspieszaniu degeneracji mięśni. Zespół stwierdził także zahamowanie mitofagii, czyli selektywnego usuwania uszkodzonych mitochondriów. Naukowcy sprawdzili następnie, czy przywrócenie procesu autofagii może poprawić funkcję mięśni. Podanie rapamycyny, leku immunosupresyjnego znanego z aktywacji szlaku autofagii, wyraźnie poprawiło sprawność ruchową myszy z mutacją BAG3_P209L. Dodatkowo, w eksperymentach z zastosowaniem terapii genowej, które miały na celu zmniejszenie ilości zmutowanego białka BAG3 w mięśniu szkieletowym, również odnotowano poprawę funkcji mięśniowej. „Ten sukces pokazuje, że mamy użyteczny model do testowania nowych podejść terapeutycznych, w tym terapii genowej, w leczeniu tej wyniszczającej choroby” – ocenia prof. Bernd Fleischmann, kierujący jedną z grup badawczych. MFM6 jest rzadką miopatią wywołaną zaburzeniami kontroli jakości białek mięśniowych. Chorzy cierpią na szybko postępującą słabość mięśni, uszkodzenia nerwów obwodowych, a niekiedy także kardiomiopatię. Średnia długość życia wynosi około 20 lat, a najczęstszą przyczyną zgonu jest niewydolność oddechowa wynikająca z osłabienia mięśni szkieletowych. Dotychczas możliwości leczenia były ograniczone do postępowania objawowego i wspomagającego. Autorzy pracy opublikowanej w czasopiśmie „Nature Communications” podkreślają, że wyniki dotyczą na razie modelu zwierzęcego i wymagają dalszych badań przed ewentualnym przełożeniem na ludzi. Zespół z Bonn zapowiada wykorzystanie nowego modelu myszy do systematycznego testowania kolejnych strategii terapeutycznych, w tym modyfikacji genetycznych i leków modulujących autofagię. W dłuższej perspektywie może to przynieść pierwsze ukierunkowane terapie dla pacjentów z MFM6.

Słownik pojęć

autofagia
Proces komórkowy, w którym komórki degradują i recyklingują uszkodzone białka oraz organelle.
mutacja
Zmiana w sekwencji DNA, która może prowadzić do zmian w funkcji białek.
MFM6
Myofibrilläre Myopathie Typ 6, rzadkie schorzenie genetyczne prowadzące do osłabienia mięśni.
rapamycyna
Lek immunosupresyjny, który aktywuje autofagię i jest badany w kontekście terapii genowej.
mitofagia
Selektywny proces usuwania uszkodzonych mitochondriów z komórki.

Komentarze (0)

0/2000
Następny artykuł

Cztery dni starzenia na chipie - przełom w badaniach długowieczności

3 tygodnie temu
2 min

Proces badania starzenia na chipie

1
1. Przygotowanie tkanek
Izolacja i różnicowanie komórek tłuszczowych i wątrobowych z iPSC
2
2. Montaż w mikrosystemie
Umieszczenie tkanek w układzie mikrofluidycznym z dynamicznym przepływem
3
3. Aktywowana perfuzja surowicy
Cykliczne dawkowanie „młodej” i „starej” surowicy ludzkiej
4
4. Monitorowanie biomarkerów
Analiza epigenetyki, długości telomerów, profilów transkryptomicznych i proteomicznych
5
5. Ocena wieku biologicznego
Algorytmiczna weryfikacja z 88–97% trafnością

Nature Biomedical Engineering

Źródło zdjęcia: pexels.com - by RDNE Stock project
Źródło zdjęcia: pexels.com - by RDNE Stock project
Stawką w wyścigu o technologię „organów na chipie” nie jest kolejny efektowny gadżet laboratoryjny, tylko to, czy naprawdę skrócimy drogę od pomysłu na terapię przeciwstarzeniową do realnej korzyści dla pacjenta czy raczej przyspieszymy jedynie generowanie pięknie wyglądających, ale mylących wyników. Zespół z UC Berkeley pokazał w Nature Biomedical Engineering coś, co brzmi jak science fiction: mikrosystem z ludzką tkanką tłuszczową i wątrobową, który w cztery dni odtwarza zmiany odpowiadające mniej więcej 40 latom starzenia. Wskaźniki starzenia – epigenetyka, długość telomerów, profile transkryptomiczne i proteomiczne – zmieniają się istotnie statystycznie, a algorytm oceniający wiek biologiczny trafia w 88–97% przypadków. Do tego dochodzi 11 potencjalnych nowych biomarkerów starzenia, częściowo potwierdzonych we krwi zdrowych ochotników. Na papierze – idealna platforma do szybkiego testowania rapamycyny, senolityków czy oksytocyny. Na tle dotychczasowych metod to faktycznie skok. Myszy, parabioza, statyczne hodowle komórkowe – wszystko to jest albo gatunkowo inne, albo dramatycznie powolne, albo oderwane od realnego mikrośrodowiska tkanek. Organ-on-a-chip daje dynamiczny przepływ, kontakt między dwoma narządami, możliwość precyzyjnego dawkowania „starej” i „młodej” surowicy ludzkiej. Z perspektywy przemysłu, który przepala 130 miliardów dolarów rocznie na leki, z których 90% wywraca się w klinice, taki przyspieszony filtr brzmi jak zbawienie. Tyle że chip to nie człowiek. W układzie z Berkeley nie ma komórek odpornościowych, śródbłonka naczyniowego, realnych sił mechanicznych, które ciągle bombardują nasze tkanki. Starzenie to nie tylko sygnały z krwi i przeciążony metabolizm tłuszczu, ale też immunosenescencja, remodeling naczyń, mikrobiom, wpływ nerwów. Kiedy wycinamy z obrazu połowę aktorów, łatwo przecenić to, co zostaje. Wyniki są statystycznie mocne w tym konkretnym systemie, ale nie ma gwarancji, że biomarkery z chipa zachowają się tak samo w pełnym organizmie. Ryzyko idzie dalej. Algorytm wieku biologicznego, choć sprawdzony, może być częściowo przeuczony na materiale, na którym go trenowano. Oksytocyna, która na chipie wygląda świetnie, u realnego pacjenta może zachowywać się bardziej kapryśnie. Rapamycyna, która tu nie błyszczy, w innych modelach przeciwstarzeniowych ma udokumentowane efekty. Dodajmy do tego fakt, że autorzy zgłosili patenty na technologię, a więc mają naturalną skłonność, by eksponować jej sukcesy, a nie słabości, i dostajemy mieszankę, która aż prosi się o chłodną głowę regulatorów. Regulacyjnie i komercyjnie droga też nie jest prosta. Organy na chipie balansują między statusem urządzenia medycznego a modelu badawczego, co komplikuje dopuszczanie ich jako dowodu w procedurach rejestracji leków. Skalowalna produkcja jest droga, standaryzacja między laboratoriami – trudna, a etyka wykorzystania ludzkich tkanek pozostaje realnym tematem, jeśli myślimy o masowych panelach testowych. W praktyce ta technologia ma szansę stać się świetnym filtrem wstępnym: odsiać najbardziej iluzoryczne terapie długowieczności, zanim trafią do zwierząt i ludzi, i tym samym zaoszczędzić czas oraz miliardy dolarów. Pułapka zaczyna się tam, gdzie chip zacznie zastępować, a nie uzupełniać badania in vivo. Jeśli rynek długowieczności, napędzany obietnicą „czterech dni zamiast czterdziestu lat”, uwierzy w niego bez zastrzeżeń, możemy skończyć z szybszym, ale równie zawodnym pipeline’em – tylko z ładniejszymi obrazkami z mikroskopu. Przyszłość zależy więc od tego, czy potraktujemy organy na chipie jak narzędzie do zadawania lepszych pytań, czy jak maszynkę do szybkiego produkowania odpowiedzi, którym zbyt chętnie uwierzymy.

Kluczowe dane i statystyki technologii organów na chipie

ParametrWartośćOpis
Czas odtworzenia starzenia4 dniChip symuluje ~40 lat starzenia
Zakres odtworzonych lat starzenia~40 latOdpowiednik biologiczny zmian zachodzących przez cztery dekady
Trafność algorytmu wieku biologicznego88–97%Procent przypadków, w których algorytm prawidłowo ocenił wiek biologiczny
Potencjalne nowe biomarkery11Liczba biomarkerów częściowo potwierdzonych w próbkach krwi ochotników
Budżet na rozwój leków130 mld USDRoczny wydatek przemysłu farmaceutycznego w USA
Współczynnik niepowodzeń klinicznych~90%Procent terapii kończących się niepowodzeniem w badaniach klinicznych

Dane z artykułu

Porównanie metod badania starzenia

Modele mysie
+Możliwość badania całego organizmu
+Aktywne układy immunologiczny i nerwowy
Różnice gatunkowe w metabolizmie
Wysokie koszty i czas hodowli
Parabioza
+Dynamiczna wymiana substancji między organizmami
+Udokumentowane efekty w modelach zwierzęcych
Brak możliwości translacji do ludzi
Procedura inwazyjna i nieetyczna
Statyczne hodowle komórkowe
+Prostota i niskie koszty
+Łatwość manipulacji warunkami hodowli
Brak dynamicznego przepływu płynów
Brak interakcji międzykomórkowych z bliskich warunków in vivo
Organ-on-a-chip
+Symulacja dynamicznego mikrośrodowiska
+Szybkie odtworzenie dekad starzenia
+Precyzyjne dawkowanie czynników
Brak komórek odpornościowych i śródbłonka
Izolacja od pełnego systemu organizmu

Słownik pojęć

Organ-on-a-chip
Mikrosystem zawierający komórki ludzkich tkanek w układzie mikrofluidycznym, umożliwiający symulację złożonych procesów biologicznych in vitro.
Epigenetyka
Dziedzina biologii badająca zmiany w ekspresji genów niezwiązane z sekwencją DNA, wynikające z modyfikacji chemicznych chromatyny.
Telomery
Odcinki DNA na końcach chromosomów chroniące je przed degradacją i utratą informacji genetycznej podczas podziałów komórkowych.
Transkryptomika
Analiza wszystkich cząsteczek RNA transkryptowanych z DNA w komórce w określonym momencie.
Proteomika
Badanie pełnego zestawu białek (proteomu) w komórkach lub tkankach, w celu zrozumienia funkcji biologicznych.
Immunosenescencja
Zmiany w funkcjonowaniu układu odpornościowego związane z procesem starzenia, prowadzące do osłabienia odpowiedzi immunologicznej.

Komentarze (0)

0/2000
StartSzukaj